Verslag van een symposium dat gehouden werd tijdens het congres van de Europese Vereniging voor Cardiologie in Rome (sprekers: N. R. Poulter, B. Williams, S. Taddei).

Hypertensie blijft de belangrijkste cardiovasculaire risicofactor. Ongeveer 14 % van de totale sterfte kan toegeschreven worden aan hypertensie.¹ Helaas wordt hypertensie vaak onderschat als belangrijke oorzaak van cardiovasculaire accidenten.

De meeste patiënten met hypertensie vertonen nog andere cardiovasculaire risicofactoren waarmee rekening moet worden gehouden. 65 % van de patiënten met hypertensie vertoont afwijkingen van de serumlipiden, 16 % een type 2-diabetes en 45 % overgewicht.

De INTERHEART-studie,² die in 2004 gepubliceerd is, toonde al de impact van meerdere risicofactoren op de ontwikkeling van hart- en vaataandoeningen. Hoe meer cardiovasculaire risicofactoren, des te hoger is het risico op ontwikkeling van een hart- en vaataandoening. Hypertensie verdubbelt het cardiovasculaire risico van de patiënt. In Europa wordt de prevalentie van het cardiovasculaire risico geraamd op ongeveer 50 %³ en zijn hart- en vaataandoeningen goed voor ongeveer de helft van de sterfte, ondanks toegang tot gezondheidszorg en preventie. In een Britse studie die in 2014 in The Lancet gepubliceerd is,⁴ werd een zeer nauwe correlatie vastgesteld tussen de bloeddruk en de incidentie van cardiovasculaire accidenten. Hypertensie zal dan ook de belangrijkste factor worden bij de pathogenese van hart- en vaataandoeningen.

De prevalentie van de meeste risicofactoren is mettertijd afgenomen, maar de prevalentie van hart- en vaataandoeningen als gevolg van hypertensie neemt almaar toe. De frequentie van ischemische cardiovasculaire aandoeningen is tussen 1990 en 2013 gedaald, maar de frequentie van hypertensieve aandoeningen is in die periode gestegen met 20 %.⁵

Hypertensie is een corrigeerbare risicofactor, maar meestal is de bloeddruk niet optimaal onder controle. Volgens de PURE-studie⁶ is wereldwijd slechts 35 % van de patiënten met hypertensie die behandeld worden, goed onder controle. Volgens de EUROASPIRE IV-studie⁷ heeft slechts 58 % van de patiënten met ischemisch hartlijden in Europa een bloeddruk lager dan 140/90 mmHg en heeft ongeveer 20 % een LDL-cholesterol lager dan 70 mg/dl.

De therapeutische strategieën in de cardiovasculaire preventie bereiken hun doelstellingen niet wegens medische inertie, de noodzaak tot inname van meerdere geneesmiddelen en een gebrekkige therapietrouw.⁸

Eenvoudiger therapeutisch beleid

In de klinische praktijk hebben veel patiënten een combinatie van twee antihypertensiva nodig om de streefbloeddruk te bereiken, en 30 % heeft een tritherapie nodig.⁹

De richtlijnen van de Europese Vereniging voor Cardiologie (ESC) zijn vrij liberaal wat de keuze van de combinatie van antihypertensiva betreft. Je mag bijna alles combineren, behalve angiotensine converterende enzymremmers (ACE-remmers) en sartanen.

De combinaties die het vaakst voorgeschreven worden, zijn combinaties van de drie klassen van antihypertensiva A (ACE-remmers en sartanen), C (calciumantagonisten) en D (diuretica, meer bepaald thiazides en thiazideachtige). De combinatie van antihypertensiva waarvoor er het minste bewijsmateriaal bestaat, is een combinatie van klasse C en klasse D. De combinatie waarvoor het meeste bewijsmateriaal bestaat, is duidelijk een combinatie van klasse A en klasse D. Maar volgens recente studies is een combinatie van klasse A en klasse C doeltreffender dan een combinatie van klasse A en klasse D.^{10, 11}

De richtlijnen van de British Society of Hypertension (BHS) raden als eerstelijnstherapie een antihypertensivum uit klasse A aan als de patiënt jonger is dan 55 jaar, en een antihypertensivum van klasse C bij patiënten ouder dan 55 jaar of bij zwarte patiënten of patiënten van Afro-Caribaïsche origine.

Als tweedelijnstherapie raden ze een combinatie van klasse A en klasse C aan en als derdelijnstherapie een thiazideachtig diureticum in plaats van een klassiek thiazidediureticum.

Binnen klasse A is het bewezen dat ACE-remmers de cardiovasculaire accidenten en de sterfte beter verlagen dan sartanen. ^{12, 13} De gotmeta-analyse¹⁴ van sartanen leert dat sartanen de incidentie van CVA, hartfalen en ontstaan van diabetes verminderen; er is echter geen effect op de sterfte noch op de incidentie van acuut coronair syndroom waargenomen. Het is dus belangrijk om een onderscheid te maken tussen ACE-remmers en sartanen, omdat hun werkingsmechanismen verschillen. Sartanen werken alleen in op de type 1-receptoren voor angiotensine II, terwijl ACE-remmers een complexer werkingsmechanisme hebben. Ze verminderen niet alleen de omzetting van angiotensine I tot angiotensine II, maar verhogen ook de concentratie van bradykinine, dat vaatverwijdende, antioxiderende en antitrombotische eigenschappen heeft en remodellering tegengaat.¹⁵

Maar het is niet van alle ACE-remmers bewezen dat ze het hart beschermen. Perindopril is de best onderzochte ACE-remmer, die dan ook over het grootste bewijsmateriaal beschikt. De superioriteit van ACE-remmers ten opzichte van sartanen is aangetoond in 3 grote klinische studies, namelijk de studies ASCOTBPLA, ¹⁶ ADVANCE¹⁷ en HYVET,¹⁸ die alle drie perindopril als ACE-remmer gebruikt hebben.

Amlodipine is waarschijnlijk het beste antihypertensivum van klasse C. Meerdere gerandomiseerde studies hebben de werkzaamheid ervan aangetoond en het is de calciumantagonist met de langste werkingsduur.

Binnen klasse D moeten thiazideachtige diuretica zoals chloortalidon en indapamide de voorkeur krijgen boven klassieke thiazides zoals hydrochloorthiazide.^{19, 20}

Indapamide heeft potentieel interessante andere effecten, die thiazides niet hebben: het vermindert de activiteit van het sympathische zenuwstelsel, verhoogt de hoeveelheid prostaglandines, remt de calciumkanalen en heeft een antioxiderend effect.

Combinatie van meerdere antihypertensiva in één pil

Een gecombineerde pil (single pill combination) werkt beter en brengt de bloeddruk sneller onder controle dan een monotherapie of toediening van meerdere antihypertensiva apart, dankzij een betere therapietrouw.²¹ Bij een resistente hypertensie is het beter om een andere klasse van antihypertensiva te starten dan de dosering te verdubbelen.²² In een studie gepubliceerd in 2013²³ correleerde de gecombineerde pil het best met een optimale controle van de bloeddruk.

Ze zou rendabeler zijn²⁴ en minder bijwerkingen veroorzaken dankzij de complementaire werkingen en compensatoire effecten. Vanuit pathofysiologisch oogpunt is dat te verklaren door het feit dat antihypertensiva zoals calciumantagonisten en diuretica het renine-angiotensinealdosteronsysteem en het sympathische zenuwstelsel activeren, terwijl angiotensineremmers dat systeem remmen.²⁵

De PIANIST-studie heeft aangetoond dat de combinatie van perindopril, indapamide en amlodipine doeltreffend is.²⁶ De bloeddrukdaling na één maand behandeling was indrukwekkend, ongeacht de graad van de hypertensie en de eerdere behandelingen. Bij meer dan 70 % van de patiënten was de bloeddruk bij ambulante bloeddrukmonitoring normaal geworden. Bovendien waren er significant minder bijwerkingen.

Een combinatie van meerdere effectieve geneesmiddelen zou de therapietrouw kunnen verhogen, zou de risicofactoren beter onder controle kunnen brengen en zo de prognose van de patiënt kunnen verbeteren.²⁷

En als je er een statine aan zou toevoegen?

De Britse en Europese richtlijnen raadden dat 10 jaar geleden al aan en stellen dat het redelijk zou zijn een statine voor te schrijven bij alle patiënten met een totale cholesterolconcentratie van 3,5 mmol/l of hoger en een risico op ontwikkeling van een hart- en vaataandoening over een periode van 10 jaar van 20 % of meer. In de praktijk wil dat zeggen dat je bij de meeste 50-plussers met hypertensie een statine zou moeten overwegen.

Deze richtlijnen zijn vooral gebaseerd op de ASCOT-LLA-studie:²⁸ in die studie daalde de incidentie van niet-fataal infarct en fataal coronairlijden significant met 36 % bij de patiënten met hypertensie die atorvastatine 10 mg/d kregen.

De auteurs hebben becijferd dat het relatieve risico op niet-fataal infarct en letaal coronairlijden 48 % lager was met een combinatie van perindopril, amlodipine en een statine dan met een combinatie van atenolol, een thiazide en een placebo, en dat het relatieve risico op al dan niet fataal cerebrovasculair accident 44 % lager was. Soortgelijke resultaten werden behaald in de HOPE 3-studie:²⁹ daling van het risico op nietfataal infarct en fataal coronairlijden met 53 % bij de patiënten met hypertensie die werden behandeld met candesartan, hydrochloorthiazide en een statine.

Referenties

1. World Health Organisation. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. 2011.
2. Yusuf, S., et al. INTERHEART. Lancet, 2004, 364, 937- 952.
3. Lloyd-Jones, D.M., Leip, E.P., Larson, M.G., D'Agostino, R.B., Beiser, A., Wilson, P.W., Wolf, P.A., Levy, D. Prediction of lifetime risk for cardiovascular disease by risk factor burden at 50 years of age. Circulation, 2006, 13 (6), 791-798.
4. Rapsomaniki, E., Timmis, A., George, J, Pujades-Rodriguez, M., Shah, A.D., Denaxas, S. Blood pressure and incidence of twelve cardiovascular diseases: lifetime risks, healthy life-years lost, and age-specific associations in 1·25 million people. Lancet, 2014, 383 (9932), 1899-1911.
5. Vos, T. et al. Global Burden of Disease Study Collaborators 2013. Lancet, 2015, 386 (9995), 743-800.
6. Chow, C.K., Teo, K.K., Rangarajan, S., Islam, S., Gupta, R., Avezum, A. et al. PURE (Prospective Urban Rural Epidemiology) Study investigators. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in rural and urban communities in high-, middle-, and lowincome countries. JAMA, 2013, 310 (9), 959-968.
7. Kotseva, K., Wood, D., De Bacquer, D., De Backer, G., Rydén, L., Jennings, C. EUROASPIRE Investigators. EUROASPIRE IV: A European Society of Cardiology survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic management of coronary patients from 24 European countries. Eur J Prev Cardiol, 2016, 23 (6), 636-648.
8. Mancia, G., Fagard, R., Narkiewicz, K., Redon, J., Zanchetti, A., Böhm, M. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J, 2013, 2159-2219.
9. Bramlage, P., Böhm, M., Volpe, M., Khan, B.V., Paar, W.D., Tebbe, U., Thoenes, M. A global perspective on blood pressure treatment and control in a referred cohort of hypertensive patients. J Clin Hypertens, 2010, 12 (9), 666-677.
10. Meurin, P. et al. The ASCOT trial: clarifying the role of ACE inhibition in the reduction of cardiovascular events in patients with hypertension. Am J Cardiovasc Drugs, 2006, 6 (5), 327-334.
11. Jamerson, K., Weber, M.A., Bakris, G.L., Dahlöf, B., Pitt, B., Shi, V., Hester, A. et al. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. N Engl J Med, 2008, 359 (23), 2417-2428.
12. Van Vark, L.C., Bertrand, M., Akkerhuis, K.M., Brugts, J.J., Fox, K., Mourad, J.J., Boersma, E. et al. Mortality reduction with RAAS blockers: identical? Eur Heart J, 2012, 33 (16), 2088-2097.
13. Savarese, G., Costanzo, P., Cleland, J.G., Vassallo, E., Ruggiero, D., Rosano, G., Perrone-Filardi, P. A metaanalysis reporting effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in patients without heart failure. J Am Coll Cardiol, 2013, 61 (2), 131-142.
14. Bangalore, S., Kumar, S., Wetterslev, J., Messerli, F.H. Angiotensin receptor blockers and risk of myocardial infarction: meta-analyses and trial sequential analyses of 147 020 patients from randomised trials. BMJ, 2011, 342, d2234.
15. Dominiczak and Unger (eds) in Ang II-AT1- Receptor Antagonists. Steinkopff; 1997.
16. Dahlof, B., Sever, P.S., Poulter, N.R., Wedel, H., Beevers, D.G., Caulfield, M. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2005, 366 (9489), 895-906.
17. Chalmers, J., Arima, H., Woodward, M., Mancia, G., Poulter, N., Hirakawa, Y. et al. Effects of Combination of Perindopril, Indapamide, and Calcium Channel Blockers in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: Results From the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation (ADVANCE) Trial. Hypertension, 2014, 63 (2), 259-264.
18. Beckett N.S., Peters, R., Fletcher, A.E., Staessen, J.A., Liu, L., Dumitrascu, D., Stoyanovsky, V. et al. Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older. N Engl J Med, 2008, 358, 1887-1898.
19. British Hypertension Society and NICE . Hypertension guidelines. NHS. 2011.
20. Roush, G.C., Ernst, M.E., Kostis, J.B., Tandon, S., Sica, D.A.. Head-to-head comparisons of hydrochlorothiazide with Indapamide and Chlorthalidone. Antihypertensive and metabolic effects. Hypertension, 2015, 65 (5), 1041-1046.
21. Gupta A.K., Arshad, S. Poulter, N.R. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension, 2010, 55 (2), 399-407.
22. Wald, D.S., Law, M., Morris, J.K., Bestwick, J.P., Wald, N.J. Combination therapy vs monotherapy in reducing BP. Am J Med, 2009, 122 (3), 290-300.
23. Egan, B.M., Zhao, Y., Li, J., Brzezinski, W.A., Todoran, T.M., Brook, R.D., Calhoun, D.A. et al. Prevalence of optimal treatment regimens in patients with apparent treatment-resistance hypertension based on office blood pressure in a community-based practice network. Hypertension, 2013, 62 (4), 691-697.
24. Yang, W., Hang, J., Kahler, K.H., Fellers, T., Orloff, J., Wu, E.Q., Bensimon, A.G. Evaluation of compliance and health care utilization in patients treated with single pill vs. free combination antihypertensives. Curr Med Res Opin, 2010, 26 (9), 2065-2076.
25. Baser, O., Andrews, L.M., Wang, L., Xie, L. Comparison of real-world adherence, healthcare resource utilization and costs for newly initiated valsartan/amlodipine single-pill combination versus angiotensin receptor blocker/calcium channel blocker free-combination therapy. J Med Econ, 2011, 14 (5), 576-583.
26. Tòth K, on behalf of PIANIST Investigators. Antihypertensive Efficacy of Triple Combination Perindopril/ Indapamide Plus Amlodipine in High-Risk Hypertensives: Results of the PIANIST Study (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients). Am J Cardiovasc Drugs, 2014, 14 (2), 137- 145.
27. Chalmers, J. Arima, H., Woodward, M., Mancia, G., Poulter, N., Hirakawa, Y. et al. Effect of combination Perindoril ,Indapamide et calcium channel blockers in patient with type II diabetes mellitus. Hypertension, 2014, 63 (2), 259-264.
28. Sever, P.S., Dahlöf, B., Poulter, N.R., Wedel, H., Beevers, G., Caulfield, M. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2003, 361 (9364), 1149-1158.
29. Emrich, I.E., Schulz, D.M., Heine, G.H. Combined Blood Pressure and Lipid Lowering for CVD protection in people without CVD HOPE-3 study. N Engl J Med, 2016, 375, 1190-1194.