Tijdens het jaarlijkse congres van de Europese Vereniging voor Cardiologie van 2016 heeft de firma Daiichi Sankyo een symposium gehouden over nieuwe gegevens over het gebruik van nieuwe orale direct werkende anticoagulantia (NOAC's) en hun klinische implicaties.

Prof. dr. Hein Heidbüchel (Hasselt, B) herhaalde enkele sterke punten van de nieuwe Europese richtlijnen voor de behandeling van AF:¹

het belang van screening van risicopopulaties en vooral senioren, of na een cerebrovasculair accident;

de diagnose van AF moet worden bevestigd met een ecg;

opsporing van risicofactoren zoals hypertensie, hartfalen en kleplijden;

actieve participatie en educatie van de patiënt wat de behandeling betreft; de patiënt moet ook zijn levenswijze aanpassen;

bevestiging van de CHA₂DS₂-Vre als obligaat instrument om het risico op trombose bij AF te ramen;

een antistollingstherapie bij alle patiënten behalve bij patiënten die echt een zeer laag risico lopen;

de symptomen van de patiënt moeten meespelen bij de keuze van de latere behandeling;

hiërarchie van de behandeling naargelang van de doelstelling (verlaging van de sterfte of gewoonweg vermindering van de symptomen);

behandeling door een 'heart team' dat zich specifiek bezighoudt met AF.

De nieuwe richtlijnen verkiezen NOAC's duidelijk boven vitamine K-antagonisten (VKA) bij de meeste patiënten. Je moet echter ook een grote inspanning leveren om het risico op bloedingen te verminderen. Een combinatie van een anticoagulans en een plaatjesaggregatieremmer is alleen geïndiceerd in specifieke gevallen. Die worden beschreven in de nieuwe richtlijnen. Tot 20 % van de patiënten met AF heeft nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min.). De nierfunctie moet van nabij worden gevolgd en moet bij alle patiënten minstens één keer per jaar worden geëvalueerd. Er zijn nog geen gegevens over dialysepatiënten, predialysepatiënten of patiënten met een niertransplantaat.

De verschillende schema's die worden voorgesteld bij cardioversie zijn niet echt veranderd. Als de patiënt geen doeltreffende antistollingstherapie heeft gekregen gedurende 3 weken, moet je voor de cardioversie een transoesofageale echocardiografie (ETO) uitvoeren om een trombus uit te sluiten. De studies EMANATE met apixaban en ENSURE-AF met edoxaban hebben concepten met de laatste NOAC's gevalideerd.

Prof. dr. Greg Lip (Birmingham, VK) herinnerde eraan dat het lagere aantal bloedingen bij patiënten die werden behandeld met edoxaban, in vergelijking met de patiënten die werden behandeld met VKA, in de ENGAGE AF-TIMI 48-studie correleerde met een lagere sterfte. Dat is de grootste (21 105 patiënten) en de langste (mediane follow-up van 2,8 jaar) fase III-studie die een NOAC heeft vergeleken met een VKA als antistollingstherapie bij patiënten met een AF. Edoxaban verlaagde de incidentie van trombotisch CVA en systemische embolie met 21 % en was niet minder goed dan warfarine (p < 0,0001). De incidentie van hemorragisch CVA was 46 % lager, de incidentie van ernstige bloedingen 20 % lager, de incidentie van fatale bloedingen 45 % lager en de incidentie van intracraniale bloedingen 53 % lager in de edoxabangroep, maar de incidentie van maag-darmbloedingen was 23 % hoger. Bij analyse van het netto klinische effect werd een daling van het samengestelde eindpunt van invaliderend CVA, levensbedreigende bloedingen en overlijden ongeacht de doodsoorzaak met 12 % gemeten (p = 0,008).

De waargenomen daling van de sterfte blijkt wel degelijk toe te schrijven aan de lagere incidentie van bloedingen. De doodsoorzaken waren plotselinge dood (45 %), overlijden als gevolg van hartfalen (23 %) en overlijden als gevolg van een CVA (8,8 %). Bij die patiënten verlaagde edoxaban de sterfte, maar het verschil was niet significant. 7,5 % van de patiënten is gestorven aan complicaties als gevolg van bloedingen. Bij die patiënten verlaagde edoxaban de sterfte met de helft, een significant verschil (p = 0,003). Ook de incidentie van fatale bloedingen of bloedingen die hebben bijgedragen tot het overlijden was 40 % lager met edoxaban (p = 0,001).

Er werden ook meerdere subanalyses gepresenteerd van risicogroepen in de ENGAGE AF-TIMI 48-studie (senioren, patiënten in de secundaire preventie na een eerste CVA, vrouwen, patiënten met een hoog valrisico, patiënten die tevens plaatjesaggregatieremmers kregen, hartfalen, hartkleplijden, nierinsufficiëntie …).

De leeftijd is een significante factor. Hoe ouder de patiënten (> 75 jaar versus 65-75 jaar en versus < 65 jaar), des te meer baat zullen ze vinden bij een betere bescherming tegen trombo-embolie en ischemisch CVA met edoxaban dan met VKA, en des te meer daalt het risico op ernstige of intracraniale bloedingen met edoxaban in vergelijking met VKA.

In de secundaire preventie na een eerste CVA lopen alle patiënten een hoger risico (zowel een hoger risico op recidief van CVA als een hoger bloedingsrisico) is edoxaban altijd superieur ten opzichte van VKA.

Prof. dr. Lip kon dus concluderen dat edoxaban 60 mg eenmaal per dag (een lagere dosering van 30 mg bij patiënten met nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-50 ml/min), patiënten < 60 kg en patiënten die een glycoproteïne P-remmer innemen zoals ciclosporine, dronedaron, erytromycine en ketoconazol) minstens even doeltreffend is als VKA, het risico op ernstige of intracraniale bloedingen en de cardiovasculaire sterfte verlaagt en betere klinische perspectieven geeft dan VKA. De belangrijkste voordelen van edoxaban zijn inname eenmaal per dag en de veiligheid (edoxaban is nog veiliger bij fragiele patiënten) bij gelijke werkzaamheid.

Prof. dr. Andreas Götte (Paderborn, DE) besprak tot slot de studieopzet van de ENSURE-AF-studie, die het gebruik van edoxaban bij cardioversie heeft onderzocht.²

De 4 grote fase III-studies hebben retrospectief de gegevens geanalyseerd van de patiënten bij wie een elektrische cardioversie was verricht. Gezien het zeer kleine aantal klinische accidenten kon geen significant verschil worden vastgesteld. Idem dito in de X-VERT-studie, een prospectieve studie met rivaroxaban. Zelfs bij een meta-analyse van die 5 studies bij in totaal 3 041 patiënten die werden behandeld met NOAC's en 1 824 patiënten die werden behandeld met VKA, werden slechts 21 gevallen van embolie geregistreerd. Daardoor was het onmogelijk aan te tonen dat NOAC's beter zijn dan VKA of omgekeerd.

Daarom is de ENSURE-AF-studie op touw gezet, een prospectieve, gerandomiseerde, niet-blinde, vergelijkende studie met edoxaban versus enoxaparine gevolgd door een VKA bij patiënten met een niet-valvulaire AF bij wie een elektrische cardioversie was gepland. De patiënten waren in AF sinds > 48 uur en < 12 maanden. De patiënten mochten al een behandeling krijgen met anticoagulantia en/of plaatjesremmers. Het primaire eindpunt van werkzaamheid was een samengesteld eindpunt van CVA, systemische embolie, myocardinfarct en cardiovasculaire sterfte. Het primaire eindpunt van veiligheid was een samengesteld eindpunt van ernstige en klinisch significante bloedingen. De patiënten werden in een 1-1-verhouding gerandomiseerd. De onderzoeker mocht zelf beslissen of hij al dan niet een ETO zou uitvoeren. Op grond van die gegevens konden de patiënten worden gestratificeerd. Ook werd een onderscheid gemaakt naargelang ze al dan niet al een antistollingstherapie kregen, en werd de daadwerkelijk toegediende dosering geregistreerd.

De resultaten van die studie werden in een latere sessie gepresenteerd. In totaal werden 2 199 patiënten in de studie opgenomen en na cardioversie gedurende 1 maand gevolgd. In de VKA-groep werden 11 embolieën (1 %) gerapporteerd en in de edoxabangroep 5 (0,5 %). Het verschil was niet significant gezien het kleine aantal gevallen. De incidentie van embolieën was ook de helft lager als een ETO was uitgevoerd, maar dat verschil was evenmin significant. In de VKAgroep werden 35 bloedingen gerapporteerd en in de edoxabangroep 32, een niet-significant verschil. Het netto klinische effect was beter met edoxaban, maar ook dat was niet significant. De auteurs stellen dus een lage incidentie van accidenten in beide groepen vast, ongeacht of al dan niet een ETO was uitgevoerd. De gunstige effecten van edoxaban waren echter niet statistisch significant. Edoxaban kan evenwel een uitstekend alternatief zijn voor een conventionele behandeling met een laagmoleculaire heparine en een VKA. Je kan dan ook snel een cardioversie uitvoeren na het begin van de antistollingstherapie (> 2 uur als een ETO is uitgevoerd en > 3 weken als er geen ETO is uitgevoerd).

Referenties

1. Kirchhof, P., Benussi, S., Kotecha, D. et al. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J, 2016, doi:10.1093/eurheartj/ehw210
2. Goette, A., Merino, J.L., Ezekowitz, M.D. et al. Edoxaban versus enoxaparin-warfarin in patients undergoing cardioversion of atrial fibrillation (ENSURE-AF): a randomised, open-label, phase 3b trial. The Lancet, 2016, 388 (10055), 1995-2003.