Satellietsymposium op het ESC congres in Rome IT op zaterdag 27/8/2016

Het symposium werd voorgezeten door prof. dr. Raffaele De Caterina, G. d'Annunzio University, Chieti, Italië, voormalig vicepresident van ESC en prof. dr. Paulus Kirchhof van de University of Birmingham, VK, en was opgedeeld in drie topics.

Eerst gaf prof. dr. Dietmar Trenk, University Heart Center Freiburg, Bad Krozingen GE, een grondig overzicht over de farmacologie van edoxaban (Lixiana®), een orale, directe anti-Factor Xa- (FXa-) inhibitor, en de gevolgen voor de klinische praktijk.

Edoxaban werd onlangs geregistreerd en goedgekeurd voor de preventie van CVA en systemische embolieën bij patiënten met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie (NVAF) en voor de behandeling en secundaire preventie van veneuze trombo- embolie (VTE).

Edoxaban inhibeert zowel vrij circulerende FXa, als FXa in het protrombinasecomplex, en het middel verhindert vorming van trombine (FIIa), verlengt de stollingstijd en vermindert het risico op trombusvorming.

Er is een lineaire relatie tussen de plasmaconcentratie van edoxaban en de anti- FXa-activiteit. De optimale dagdosis is 60 mg eenmaal per dag. Het opsplitsen van de dagelijkse dosis in 2 x 30 mg verhoogt het risico op majeure bloedingen. Majeure bloeding uitgedrukt als een ratio (edoxaban/warfarine) stijgt van 0,92 met edoxaban 1 x 60 mg/d naar 1,49 met edoxaban 2 x 30 mg/d (warfarine = 1).¹

Edoxaban heeft een gunstig farmacokinetisch profiel met een hoge biologische beschikbaarheid van ongeveer 62 %. Het kan ingenomen worden buiten de maaltijden en heeft weinig interacties met andere medicijnen.

Edoxaban wordt voor 50 % renaal en voor 50 % hepatisch uitgescheiden en hiervan is slechts een klein deel (< 10 %) CYP3A4/ A5-afhankelijk. Er is bijgevolg geen dosisaanpassing nodig bij gelijktijdige inname van sterke CYP3A4-inhibitoren zoals pompelmoes en amiodaron en tal van psychofarmaca. Wel is edoxaban een substraat voor efflux transporter P-glycoproteïne (P-gp) en is dosisaanpassing nodig bij concomitante toediening van P-gpinhibitoren zoals cyclosporine, erythromycine, dronedaron en ketoconazol.

De aanbevolen dosering van edoxaban is 60 mg eenmaal per dag in alle indicaties. Een dosisreductie van 50 %, 30 mg eenmaal per dag, is aanbevolen bij patiënten met een verminderde nierfunctie (CrCl 15-50 mL/min), een lichaamsgewicht ≤ 60 kg of bij gelijktijdige inname van P-gp-inhibitoren.

Het risico op bloeding is een bezorgdheid bij chronische anticoagulerende behandeling. NOAC's vertonen een substantieel lager bloedingsrisico dan vitamine K-antagonisten (VKA). Toch is het belangrijk om hun anticoagulerende effect te kunnen neutraliseren in dringende situaties zoals bij een levensbedreigende bloeding bij bv. een polytraumapatiënt. Het effect van edoxaban kan onmiddellijk en volledig geneutraliseerd worden door toediening van 4 factor-protrombinecomplexconcentraat (4F-PCC) 50U/kg IV. Bovendien wordt een antidotum voor directe en indirecte anti-FXa-inhibitoren, Andexanet alfa, in klinische studies getest.²

Prof. dr. Peter Verhamme van UZ Leuven gaf als tweede spreker een update van de fase 3-studies met edoxaban, ENGAGE-AF en Hokusai-VTE.^{3, 4}

ENGAGE AF-TIMI 48 is de grootste en langst lopende gerandomiseerde studie met een NOAC bij patiënten met NVAF. Deze trial toonde dat edoxaban 60 mg/d niet-inferieur is aan warfarine voor de preventie van CVA en systemische embolen in patiënten met NVAF (HR: 0,79; p < 0,001) en dit met een lager risico op majeure bloedingen (HR: 0,80; p < 0,001) en een daling van de cardiovasculaire sterfte, in vergelijking met de warfarinecontrolearm. Het effect bleef ook behouden in de arm met een gereduceerde dosis van 30 mg/d waar de relatieve daling van het aantal majeure bloedingen t.o.v. de controlearm nog groter was (3,43 %/j in de warfarinearm vs. 2,75 %/j in edoxaban 60 mg vs. 1,61 %/j in edoxaban 30 mg).

Edoxaban vermindert de CV-sterfte zowel direct (daling van aantal fatale bloedingen van 0,38 %/j in de warfarinearm naar 0,21 %/j in de edoxaban 60 mg-arm en 0,13 %/j in de edoxaban 30 mg-arm) als indirect (daling van het aantal bloedingsgerelateerde complicaties en minder onderbreking van de behandeling na bloedingsevent).

Gastro-intestinale (GI) bloeding is een bezorgdheid bij alle NOAC's. Ook bij edoxaban 60/30 mg is er een hoger risico op GI-bloeding, vergeleken met VKA maar in ENGAGE AF-TIMI 48 was het aantal levensbedreigende of fatale GI-bloedingen numeriek lager in de edoxabanarmen vergeleken met de warfarinecontrolearm.

Bij subgroepanalyse van de oudere patiënten > 75 j, die 40 % van de inclusies in ENGAGE AF-TIMI 48 uitmaken, blijkt de absolute reductie in bloedingscomplicaties in vergelijking met warfarine groter dan bij de totale studiepopulatie. Dit bevestigt dat leeftijd een grotere impact heeft op het bloedingsrisico dan op het trombo-embolische risico en dat edoxaban vooral bij patiënten > 75 j veilig en effectief is.

De Hokusai-VTE-studie is de grootste fase 3-studie van een NOAC bij patiënten met veneuze trombo-embolische (VTE) pathologie. Edoxaban 60/30 mg, hetzelfde doseringsschema als bij NVAF, was niet-inferieur voor de preventie van recidief VTE met een significante reductie in het risico op majeure of klinisch relevante niet-majeure bloedingen. De resultaten waren ook consistent in alle subgroepen, inclusief de oudere patiënten > 75 j.

De derde en laatste spreker was prof. dr. Christoph Bode van de University Clinic, Freiburg GE. Hij behandelde de klinische toepassingen van edoxaban aan de hand van enkele interessante en interactieve patiëntcasussen.

Het risico op CVA bij NVAF wordt berekend aan de hand van de CHA₂DS_{2- VASc-score waarbij leeftijd > 65 j en zeker > 75 j een belangrijke factor is.}

Aangezien oudere patiënten zowel een hoger risico op CVA, als een verhoogd bloedingsrisico vertonen, is een goede balans tussen veiligheid en efficaciteit van de behandeling in deze populatie des te belangrijker.

NOAC's zijn even effectief als VKA's maar hebben een beter veiligheidsprofiel. Bij alle NOAC's is er een significante reductie van de bloedingscomplicaties, vooral van de incidentie van intracraniële bloedingen.

Het effect en het veiligheidsprofiel van edoxaban in de ENGAGE AF-TIMI 48-studie was consistent in alle leeftijdscategorieën. Het absolute voordeel van edoxaban was groter in de oudere populatie > 75 j vanwege het inherent hoger risico op CVA en bloeding in deze groep. In tegenstelling tot andere NOAC's, is er bij edoxaban geen dosisaanpassing nodig in functie van de leeftijd. Wel wordt geadviseerd om bij ouderen > 75 j de nierfunctie frequenter te controleren en indien de creatinineklaring (CrCl) daalt < 50 mL/min, de dosis edoxaban te verminderen naar 30 mg/d.

Referenties

1. Salazar, D. et al. Modeling and simulation of edoxaban exposure and response relationships in patients with atrial fibrillation. Tromb Haemost, 2012, 107, 925- 934.
2. Siegal, D. et al. Andexanet Alfa for the reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. N Eng J Med, 2015, 373, 2413-2424.
3. Giugliano, R. et al. Edoxaban versus Warfarin in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med, 2013, 369, 2093-2104.
4. The Hokusai-VTE investigators. Edoxaban versus Warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Eng J Med, 2013, 369, 1406- 1415.