Op 29 augustus vond de interessante sessie 'Hot Line III: Preventie en lipiden' plaats op het ESC te Rome. Bij prachtige buitentemperaturen rond 34°C slaagden wij waar Hannibal faalde: het Rome main auditorium bereiken. Drie topics over secundaire preventie en twee over lipidenaferese werden voorgesteld. Wij selecteerden twee trials.

1 HIJ-PROPER¹

Geen effect van intensiever LDLcholesterol verlagen na toevoeging van ezetimibe aan statine bij patiënten met acuut coronair syndroom en dyslipidemie - Dr. Nobuhisa Hagiwara

Het opzet van deze studie was nagaan of patiënten met een acuut coronair syndroom en dyslipidemie baat hebben bij een lager LDL-target (< 90 mg/dl).

In deze multicentrische gerandomiseerde studie waaraan 19 Japanse centra deelnamen, werden 1 734 patiënten met een acuut coronair syndroom en dyslipidemie geïncludeerd.

Nadien werd gerandomiseerd naar intensieve cholesterolverlagende therapie met statine (pitavastatine) en ezetimibe versus statine (pitavastatine) in monotherapie. Het LDL-target in de intensieve groep bedroeg < 70 mg/dl versus < 90-100 mg/dl in de monotherapiegroep.

Na 3 jaar follow-up was er geen verschil in het primaire samengestelde eindpunt (HR 0,89, 95 % CI 0,76-1,04, p = 0,152) of alle eindpunten apart: sterfte door alle oorzaken, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale stroke, onstabiele angina of revascularisatie met zowel percutane coronaire interventie (PCI) of coronaire arteriële bypass grafting (CABG).

Echter, een subgroep van patiënten met hogere niveaus van de cholesterolabsorptiemarker sitosterol bij baseline (mediaan ≥ 2,2 μg/mL) bleek significante baat te hebben bij het intensievere regime met ezetimibe. In deze 'hoge waarde van sitosterol'-subgroep kwam het primaire eindpunt significant minder vaak voor in de intensief behandelde groep vergeleken met de groep die werd behandeld met een statine in monotherapie (HR 0,71, 95 % CI 0,56-0,91, p-interactie = 0,010). Tijdens de discussie werd opgemerkt dat in tegenstelling tot een studie met een gelijkaardig opzet, de IMPROVE-IT-studie, ² hier het primaire eindpunt eerder verrassend niet werd gehaald. Toch werd er 11 % MACE-reductie gehaald in de intensieverecholesterolcontrolegroep en lijken de curves te divergeren. Als mogelijke verklaring voor het niet behalen van dit primaire eindpunt werden het lagere patiëntenaantal (10 x minder) en de kortere opvolgingsduur (3,9 i.p.v. 7 jaar) gesuggereerd. Ook was het verschil in LDL tussen de 2 groepen binnen HIJ-PROPER minder uitgesproken als voorzien (20 mg/dl verschil). Er werd dus geopperd dat louter vanwege een statistische reden (underpower) de studie niet significant was.

Hypothese genererend is dat bij hoge cholesterol absorbeerders (merker van verhoogde sitosterol) wel een significant verschil in primair eindpunt werd bereikt (29 % reductie in primair eindpunt). Dit lijkt enerzijds logisch omdat ezetimibe voornamelijk cholesterolabsorptie inhibeert. Anderzijds kan sitosterol nog een interessant therapeutisch target vormen in de behandeling van dyslipidemie bij patiënten met een acuut coronair syndroom.

De ESC-guidelines promoten LDL-cholesterol als primairetargettherapie bij een hoog cardiovasculair risico. Het doel van een LDL lt;70 mg/dl blijft aangewezen bij patiënten met een zeer hoog risico, inclusief dus patiënten na acuut coronair syndroom. Men stelt dat zowel IMPROVE-IT, als HIJ-PROPER deze guidelines ondersteunen.

2 ODYSSEY ESCAPE³

Alirocumab verlaagt het aantal lipoproteïneafereses bij familiale hypercholesterolemie - Dr Patrick Moriarty

Familiale hypercholesterolemie is geassocieerd met ernstig verhoogde LDL-cholesterolwaarden en risico op prematuur cardiovasculair lijden. De klassieke targets zijn doel-LDL < 70 mg/dl bij cardiovasculaire ziekte en < 100 mg/dl in afwezigheid van aantasting. Ondanks therapie worden de targets zelden behaald.

Aferese van LDL-cholesterol is een effectieve, lipideverlagende behandeling voor patiënten met hypercholesterolemie en coronaire hartziekten, waarmee agressievere lipideverlaging bereikt kan worden (reductie van 50-70 %). Deze procedure is tijdrovend (4u, wekelijks of tweewekelijks) en duur. Zij wordt ook niet grootschalig toegepast in België.

Het opzet van deze studie was nagaan of een toevoeging van de PCSK9-inhibitor, alirocumab, aan een LA-behandeling, het aantal afereses kan verminderen of onnodig maken. Mannelijke en vrouwelijke patiënten met heterozygote familiale dyslipidemie van minstens 18 jaar oud die wekelijks of tweewekelijks aferese ondergingen, werden gerandomiseerd naar een behandeling met alirocumab 150 mg Q2W s.c. of placebo Q2W s.c. gedurende 18 weken (dubbelblind). Tijdens de eerste 6 weken van deze behandelperiode stond de frequentie van aferese vast, en in de 12 weken daarna werd aferese alleen uitgevoerd als LDLcholesterol minder dan 30 % lager was dan bij baseline (pre-aferese). Tijdens een acht weken durende follow-upperiode kregen alle patiënten alirocumab 150 mg Q2W s.c.

Het primaire eindpunt was de frequentie van aferesebehandelingen gedurende 12 weken en genormaliseerd volgens het aantal geplande sessies.

Er werden 62 patiënten geïncludeerd uit 14 centra voornamelijk uit Duitsland en de Verenigde Staten. LDL bij start van de therapie was gelijkaardig (LDL 175 mg/dl versus 190 mg/dl). Het resultaat was vrij uitgesproken (figuur 1): er was een reductie van 75 % in het aantal afereses in de alirocumabarm (p < 0,0001). Bij 63,4 % van de patiënten behandeld met alirocumab kon aferese volledig gestopt worden (t.o.v. geen in de placebogroep).

De onderzoeker stelde dat aferesecentra alirocumab standaard kunnen toevoegen aan de therapie en zo het aantal lipoproteïneafereses drastisch kunnen verminderen of zelfs stoppen.

Enkele punten van kritiek werden nadien overlopen. Zo kreeg 50 % van de patiënten geen statine. Het is niet duidelijk of dit vanwege intolerantie was. Verder is er een verschil in aferesetechniek tussen Duitsland en de Verenigde Staten en was het niet erg duidelijk hoeveel LDLdaling werd bereikt met aferese alleen.

Desalniettemin is dit een veelbelovende aanpak om patiënten met nood aan lipoproteïneaferese een mogelijk eenvoudigere, efficiëntere en minder dure behandeling aan te bieden.

Referenties

1. Hagiwara, N. Heart Institute of Japan: Proper level of lipid-lowering with pitavastatin and ezetimibe in acute coronary syndrome. Presented at: European Society of Cardiology Congress 2016. August 29, 2016, Rome Italy.
2. Cannon, C.P. et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Eng J Med, 2015, 372, 2387-2397.
3. Moriarty, P. Alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia undergoing lipoprotein apheresis: the ODYSSEY ESCAPE trial. Eur Heart J, 2016, [Epub ahead of print].