Onopgeloste vragen …

Op een satellietsymposium dat de firma Servier heeft gehouden tijdens het 6de Europese congres over hypertensie en cardiovasculaire bescherming, herinnerde prof. Mancia eraan dat er nog heel wat vragen inzake cardiovasculaire preventie op een antwoord wachten. Gaan we naar een aanpak van de cardiovasculaire risicofactoren gedurende het hele leven van de patiënt? Hoe pak je hypertensie aan tijdens een acuut cerebrovasculair accident?Hoe kunnen we onze patiënten beschermen tegen een aftakeling van de cognitieve functies en vasculaire dementie? Wat is de beste behandeling bij een therapieresistente hypertensie? Moet je wittejashypertensie en gemaskeerde hypertensie behandelen? Heeft eindorgaanaantasting altijd eenzelfde prognostische waarde? Hoe verlaag je het toch nog altijd hoge residuele cardiovasculaire risico bij patiënten die behandeld worden wegens hypertensie? Hoe verbeter je de bloeddrukcontrole in de dagelijkse praktijk? Wat is de optimale hoeveelheid zout voor onze patiënten? En er zijn nog veel andere vragen die op een antwoord wachten.

Het residuele risico …

Prof. Mancia ging vervolgens in op de problematiek van het residuele cardiovasculaire risico, dat hoog blijft bij patiënten met hypertensie, zelfs als die behandeld wordt. Na een follow-up van 22 jaar is de waarschijnlijkheid van overleving < 70 % bij patiënten met een behandelde hypertensie en < 80 % bij mensen met een normale bloeddruk.¹ Patiënten met hypertensie vertonen vaak metabole afwijkingen (obesitas, glucose-intolerantie, hyperinsulinemie, lage HDLcholesterol en hoge LDL-cholesterol, verhoogde triglyceriden …). Hoe hoger de bloeddruk, des te ernstiger zijn die afwijkingen.² Ze verergeren dan ook de prognose van patiënten met hypertensie.³ Het is dus belangrijk om de risicofactoren bij hypertensie krachtiger aan te pakken. Waarschijnlijk moeten we de bloeddruk ook sterker verlagen, ongeacht de leeftijd, en moeten we de preventieve behandeling duidelijk vroeger starten, als het cardiovasculaire risico nog maar weinig verhoogd is. De SPRINT-studie heeft die hypothese getoetst. Een sterkere verlaging van de bloeddruk verlaagde de totale sterfte met 7 %⁴ zowel voor als na de leeftijd van 75 jaar. Een sterkere verlaging van de bloeddruk had echter ook nadelen: hoger risico op hypotensie, syncope, elektrolytenstoornissen en acute nierinsufficiëntie. Een sterkere verlaging van de bloeddruk verlaagde de incidentie van cerebrovasculair accident evenwel niet. In de ACCORD-studie resulteerde een intensievere behandeling echter wel in een daling van de frequentie van cerebrovasculair accident met 41 %.⁵ Na de SPRINT-studie blijven dus nog veel vragen onbeantwoord. Enkele vragen zijn bijvoorbeeld: Heeft de frequentere toediening van diuretica teneinde de bloeddruk sterker te verlagen het optreden van hartfalen gemaskeerd? Hoe verklaar je de daling van de niet-cardiovasculaire sterfte in de SPRINT-studie? In die studie werd de bloeddruk automatisch gemeten, zonder medisch personeel, zodat de gemeten bloeddrukken misschien lager waren dan de klassiek gemeten waarden. De SPRINT-studie leert ook niet of een verlaging van de bloeddruk tot 121-134 mmHg nuttig is…Er zijn evenwel studies die aantonen dat een verlaging van de bloeddruk < 130 mmHg de incidentie van cerebrovasculair accident en ischemisch hartlijden sterker verlaagt.⁶ Epidemiologische studies tonen ook aan dat het risico op cerebrovasculair accident en/of een coronair accident het laagst is bij een gebruikelijke bloeddruk van 123/76 mmHg, of zelfs als de systolische bloeddruk < 110 mmHg is.^{7, 8}

Bloeddrukcontrole verbeteren in de dagelijkse praktijk …

Een tweede belangrijk punt is het verbeteren van de bloeddrukcontrole in de dagelijkse klinische praktijk. In de PURE-studie werd de bloeddruk bij 31 % van de patiënten behandeld met minstens twee antihypertensiva. Dat normaliseerde de bloeddruk echter maar bij 13 % van de patiënten met hypertensie.⁹ Daar zijn drie verklaringen voor: zwakke therapietrouw als gevolg van therapeutische inertie, het voorschrijven van verkeerde geneesmiddelen en een onvoldoende dekking van de medicatie door het gezondheidszorgstelsel.

Wat dat betreft, is het belangrijk te herinneren aan de therapeutische richtlijnen bij de cardiovasculaire preventie, meer bepaald dat het weinig waarschijnlijk is dat je de bloeddruk efficiënt onder controle zal krijgen met één enkel antihypertensivum, ongeacht welk, en dat de meeste patiënten een combinatie van twee antihypertensiva nodig hebben om hun bloeddruk onder controle te krijgen. Daarom moet je patiënten met een belangrijke hypertensie of een hoog cardiovasculair risico van meet af aan een combinatie van twee antihypertensiva voorschrijven.

Combinatietherapie …

Een laaggedoseerde combinatietherapie bevordert de therapietrouw. Direct een behandeling met een combinatietherapie starten biedt heel wat voordelen: minder consultaties om de bloeddrukverlagende behandeling aan te passen, gunstige psychische effecten van een 'snelle' controle van de bloeddruk … Dat alles zorgt voor een betere bloeddrukcontrole op lange termijn, een betere therapietrouw en minder therapeutische inertie. Het moet echter nog bewezen worden dat een dergelijk beleid het hart- en vaatstelsel beter beschermt. Tot nog toe beschikken we immers alleen over retrospectieve gegevens. Het is bewezen dat de waarschijnlijkheid van controle van de bloeddruk hoger is met een combinatietherapie dan met een monotherapie en dat het slaagpercentage het hoogst is met een vastgedoseerde combinatietherapie.¹⁰ Ook het type van de gebruikte antihypertensiva is belangrijk. De kans dat de patiënt zijn behandeling zal opgeven, is inderdaad kleiner als hij geen diuretica krijgt.^{11, 12} Een initiële combinatietherapie verlaagt de incidentie van myocardinfarct, het aantal ziekenhuisopnames wegens hartfalen en de totale sterfte meer.¹³ Als de patiënt van meet af aan een combinatie van twee antihypertensiva krijgt, zal de evolutie gunstiger zijn dan als de behandelingmet één antihypertensivum wordt gestart of als de patiënt daarna weer een monotherapie krijgt.¹⁴ Prof. Mancia herinnerde ook aan het belang van een totaalaanpak van de cardiovasculaire risicofactoren. Bij patiënten met meerdere risicofactoren stijgt het risico immers niet lineair, maar exponentieel. In 2010 zouden wereldwijd bijna 11 miljoen mensen te vroeg zijn gestorven als gevolg van een combinatie van hypertensie, hypercholesterolemie, verhoogde glykemie en obesitas.¹⁵

Niet alle klassen van antihypertensiva zijn gelijk …

Prof. Mancia sloot zijn uiteenzetting af met de conclusie dat je de bloeddrukcontrole op verschillende manieren kan verbeteren, meer bepaald met een combinatietherapie, om het residuele cardiovasculaire risico van de patiënten nog sterker te verlagen. Prof. Hall heeft daarna een uiteenzetting gegeven over het belang van een angiotensineconverterendenzym- remmer in een vast combinatiepreparaat.

Hij herinnerde eraan dat het rigide worden van de slagaders en de endotheeldisfunctie belangrijk zijn bij de pathofysiologie van hypertensie en hart- en vaataandoeningen. Angiotensine-converterend-enzymremmers hebben een dubbele werking: ze remmen de vorming van angiotensine II en verhogen de hoeveelheid bradykinines. Daarom is die klasse volgens prof. Hall niet te vergelijken met angiotensine II-receptorantagonisten, die de AT1-receptor voor angiotensine II blokkeren. Bradykinines hebben immers een gunstig effect op de vasodilatatie, de ontsteking, de fibrinolyse, de adhesie en de migratie van ontstekingscellen naar de atheroomplaten … In een substudie van de EUROPA-studie is overigens aangetoond dat perindopril de bradykininespiegel verhoogt.¹⁶ De spreker herinnerde er ook aan hoe we er uitgaande van extracten van slangengif in geslaagd zijn om hydrofiele en lipofiele ACEremmers te synthetiseren. De koploper van de lipofiele ACE-remmers is perindopril. Perindopril is de ACE-remmer die het meest is onderzocht in studies (50 000 patiënten). Die studies hebben aangetoond dat perindopril een sterker beschermend effect heeft als de behandeling vroeg wordt gestart.¹⁷ Het is bewezen dat perindopril de incidentie van ischemische coronaire accidenten verlaagt,¹⁸ de bloeddruk controleert,¹⁹ de centrale arteriële druk doet zakken,²⁰ de incidentie van ischemisch cerebrovasculair accident, nierinsufficiëntie, optreden van nieuwe gevallen van diabetes verlaagt… De Europese richtlijnen onderstrepen dat je de voorkeur moet geven aan geneesmiddelen waarvan de werkzaamheid bewezen is in studies, en dat je rekening moet houden met hun specifieke effecten in speciale patiëntengroepen.²¹

Perindopril is veel beter onderzocht dan andere angiotensine-converterendenzymremmers, zowel in monotherapie als in een vaste combinatie. Het congres vond plaats tijdens het Europees kampioenschap voetbal. De auteur zei dan ook dat het winnende teamhet teamzou zijn dat amlodipine en indapamide combineert met perindopril. Dat team heeft zijn waarde bewezen in de ADVANCE-studie,²² terwijl er geen vergelijkbare wetenschappelijke studie is uitgevoerd met een combinatie van valsartan en amlodipine.

Vereenvoudigen voor meer efficiëntie …

Het staat buiten kijf dat de bloeddruk nauw correleert met het risico op cerebrovasculair accident.²³ In het Verenigd Koninkrijk blijken de diagnose, de behandeling en het percentage patiënten met hypertensie dat onder controle is, van jaar tot jaar te verbeteren.²⁴ Een van de verklaringen voor dat succes is waarschijnlijk de pragmatische aanpak van die risicofactor op geleide van het STITCH-beslissingsalgoritme.²⁵ Het eerste antihypertensivum wordt vaak arbitrair gekozen. Het beslissingsalgoritme raadt echter aan om de behandeling van hypertensie te starten met een laaggedoseerde combinatie van een ACE-remmer en een diureticum of een angiotensine II-receptorantagonist en een diureticum. Als de bloeddruk niet onder controle komt, wordt de dosering van de combinatie verhoogd. Zo nodig wordt er vervolgens een calciumantagonist aan toegevoegd en in laatste instantie een alfa- of een bètablokker of spironolacton. Artsen die dat pragmatische beleid toepassen, brengen de bloeddruk beter onder controle dan artsen die zich laten inspireren door minder pragmatische richtlijnen.²⁵ Die pragmatische richtlijnen kan je overigens ook aanleren aan gespecialiseerde verpleegkundigen, en zo kan je een betere bloeddrukcontrole verkrijgen.^{26, 27} De 'NICE Guidelines' raden aan een diureticum zoals chloortalidon of indapamide te gebruiken in plaats van hydrochloorthiazide. Studies hebben immers aangetoond dat indapamide en chloortalidon de bloeddruk beter verlagen dan hydrochloorthiazide.²⁸ De beste combinaties zijn volgens de spreker op de eerste plaats een combinatie van een angiotensineconverterend-enzymremmer en een calciumantagonist (om het coronaire risico te verlagen en om nog geen diureticum te hoeven te geven - diuretica verhogen immers het urinezuurgehalte en de glykemie). Op de tweede plaats een combinatie van een calciumantagonist en een diureticum (in geval van geïsoleerde systolische hypertensie, bij de primaire preventie van cardiovasculaire accidenten, bij patiënten met laag reninegehalte). En op de derde plaats een combinatie van een angiotensine-converterend-enzymremmer en een diureticum (in geval van hoge zoutinname, bij diabetespatiënten en als calciumantagonisten niet worden verdragen). Als de streefbloeddruk niet bereikt wordt, hoort een combinatie van de bovenvermelde drie klassen de regel te zijn. In de toekomst zou het mogelijk moeten zijn om de bloeddrukcontrole te verbeteren door een veralgemeende toepassing van dergelijke eenvoudige en pragmatische algoritmes en een proactief medisch beleid.

Referenties

1. Andersson, O.K., Almgren, T., Persson, B. et al. Survival in treated hypertension: follow up after two decades. BMJ, 1998, 317, 167-171.
2. Mancia, G., Facchetti, R., Bombelli,M., Friz, H.P., Grassi, G., Giannattasio, C., Sega, R. Relationship of Office, Home, and Ambulatory Blood Pressure to Blood Glucose and Lipid Variables in the PAMELA Population. Hypertension, 2005, 45, 1072-1077.
3. Yusuf, S., Lonn, E., Pais, P., Bosch, J., López-Jaramillo, P., Zhu, J. Blood-Pressure and Cholesterol Lowering in Personswithout Cardiovascular Disease.N Engl J Med, 2016, 374, 2032-2043.
4. The SPRINT research group. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med, 2015, 373, 2103-2116.
5. ACCORD Study Group, Cushman, W.C., Evans, G.W., Byington, R.P., Goff, D.C. Jr., Grimm, R.H. Jr., Cutler, J.A. et al. Effects of Intensive Blood-Pressure Control in Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med, 2010, 362 (17), 1575-1585.
6. Zanchetti, A., Thomopoulos, C., Parati, G. Randomized Controlled Trials of Blood Pressure Lowering in Hypertension: A Critical Reappraisal. Circ Res, 2015, 116, 1058-1073.
7. Collins, R., McMahon, S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risks of stroke and of coronary heart disease. Br Med Bull, 1994, 50, 272- 298.
8. National High Blood Pressure Education Working Group. Report on the primary prevention of hypertension. Arch Intern Med, 1993, 153, 186-208.
9. Chow, C.K., Teo, K.K., Rangarajan, S., Islam, S., Gupta, R., Avezum, A. et al. on behalf of the PURE (Prospective Urban Rural Epidemiology) Study investigators. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in rural and urban communities from high, middle and low income countries. JAMA, 2013, 310, 959-968.
10. Egan, B.M., Bandyopadhyay, D., Shaftman, S.R.,Wagner, C.S., Zhao, Y., Yu-Isenberg, K.S. Initial mono- and combination therapy and blood pressure control in the first year. Hypertension, 2012, 59, 1124-1131.
11. Corrao, G., Parodi, A., Zambon, A., Heiman, F., Filippi, A., Cricelli, C. et al. Reduced discontinuation of antihypertensive treatment by two-drug combination as first step. Evidence from daily life practice. J Hypertens, 2010, 28 (7), 1584-1590.
12. Mancia, G., Zambon, A., Soranna, D., Merlino, L., Corrao, G. Factors involved in the discontinuation of antihypertensive drug therapy: an analysis from real life data. J Hypertens, 2014, 32 (8), 1708-1715.
13. Gradman, A.H., Parise, H., Lefebvre, P. et al. Initial combination therapy reduces the risk of cardiovascular events in hypertensive patients: amatched cohort study. Hypertension, 2013, 61, 309-318.
14. Corrao, G., Nicotra, F., Parodi, A., Zambon, A., Heiman, F., Merlino, L. et al. Cardiovascular protection by initial and subsequent combination of antihypertensive drugs in daily life practice. Hypertension, 2011, 58 (4), 566-572.
15. Global Burden of Metabolic Risk Factors for Chronic Diseases Collaboration. Cardiovascular disease, chronic kidney disease, and diabetes mortality burden of cardiometabolic risk factors from 1980 to 2010: a comparative risk assessment. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014, 2 (8), 634-647.
16. Graham, I., Atar, D., Borch-Johnsen, K., Boysen, G., Burell, G., Cifkova, R. et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur Heart J, 2007, 28, 2375-2414.
17. Brugts, J.J., Ninomiya, T., Boersma, E., Remme, W.J., Bertrand, M., Ferrari, R. et al. The consistency of the treatment effect of an ACE inhibitor-based treatment regimen in patients with vascular disease or high risk of vascular disease: a combined analysis of individual data of ADVANCE, EUROPA, and PROGRESS trials. Eur Heart J, 2009, 30, 1385-1394.
18. Fox, K.M. et al EUROPA Trial. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double- blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet, 2003, 362 (9386), 782-788.
19. Dahlöf, B., Sever, P.S., Poulter, N.R.,Wedel, H., Beevers, D.G., Caulfield, M. et al.; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOTBPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2005, 366 (9489), 895-906.
20. Williams, B., Lacy, P.S., Thom, S.M., Cruickshank, K., Stanton, A., Collier, D. et al.; CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressurelowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation, 2006, 113, 1213-1225.
21. Mancia, G., Fagard, R., Narkiewicz, K., Redon, J., Zanchetti, A., Bohm, M. et al. 2013 ESH/ESC guidelines for themanagement of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2013, 34, 2159-2219.
22. Chalmers, J., Arima, H., Woodward, M., Mancia, G., Poulter, N., Hirakawa, Y. et al. Clinical Trial: ADVANCE Trial. Effects of Combination of Perindopril, Indapamide, and Calcium Channel Blockers in PatientsWith Type 2 Diabetes Mellitus. Results From the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation (ADVANCE) Trial. Hypertension, 2014, 63, 259-264.
23. Joffres, M., Falaschetti, E., Gillespie, C., Robitaille, C., Loustalot, F., Poulter, N. et al. Hypertension prevalence, awareness, treatment and control in national surveys from England, the USA and Canada, and correlation with stroke and ischaemic heart disease mortality: a cross-sectional study. BMJ Open, 2013, 3 (8):e003423.
24. Falaschetti, E., Mindell, J., Knott, C., Poulter, N. Med Sci. Hypertension management in England: a serial cross-sectional study from 1994 to 2011. Lancet, 2014, 383, 1912-1919.
25. Feldman, R.D., Zou, G.Y., Vandervoort,M.K.,Wong, C.J., Nelson, S.A., Feagan, B.G. A simplified approach to the treatment of uncomplicated hypertension: a cluster randomized, controlled trial. Hypertension, 2009, 53 (4), 646-653.
26. Poulain, M., Doucet, M., Major, G.C., Drapeau, V., Sériès, F., Boulet, L.P. et al. The effect of obesity on chronic respiratory diseases: pathophysiology and therapeutic strategies. CMAJ, 2006, 174 (9), 1293- 1299.
27. Clark, C.E., Smith, L.F.P., Taylor, R.S., Campbell, J.L. Nurse led interventions to improve control of blood pressure in people with hypertension: systematic review andmeta-analysis. Brit Med J, 2010, 341, c3995.
28. Roush, G.C., Ernst, M.E., Kostis, J.B., Tandon, S., Sica, D.A. Meta-Analysis: Diuretics. Head-to-Head Comparisons of Hydrochlorothiazide With Indapamide and Chlorthalidone. Hypertension, 2015, 65, 1041-1046.