Dit symposium vond plaats in het Jan Fabre-auditorium, campus Universiteit Antwerpen, ter gelegenheid van het emeritaat van prof. F. Wellens. Het onderwerp, hypertrofische cardiomyopathie (HCM), werd geselecteerd gezien zijn complexe pathologie. Alle aspecten, vanaf de etiologie tot en met de cellulaire benadering van HCM, kwamen aan bod.

HCM: etiologie en huidige diagnostische en behandelingsstrategieën

Dr. B.J. Maron, HCM Center, Minneapolis Heart Institute Foundation, Minneapolis USA

HCM is een wereldverspreide ziekte met tal van heterogene en onvoorspelbare aspecten. De ziekte kan zich op een goedaardige wijze manifesteren met een normale levensverwachting. Daarentegen zijn er negatieve evoluties met name: plotse dood, progressief hartfalen, eindigend in een terminaal stadium, en voorkamerfibrillatie en stroke.

Omdat HCM een onvoorspelbaar verloop kent, is preventie van plotse dood een sleutel in de behandeling vanHCM. De beslissing tot ICD-implantatie hangt af van het risicoprofiel van de patiënt en ook van zijn autonome beslissing na uitvoerige informatie.

Patiënten met belangrijke symptomen van outflowobstructie ondergaan best een correcte chirurgische septale myomectomie. Septale alchololablatie is volgens dr. Maron enkel aangewezen bij patiënten met absolute chirurgische contra-indicaties.

Samen met de mogelijkheden van harttransplantatie voor terminaal hartfalen en moderne approach van voorkamerfibrillatie zijn ICD-implantatie en chirurgische myomectomie de vier behandelingsstrategieën die van HCM een behandelbare ziekte maken met een jaarlijkse mortaliteit die gedaald is naar 0,5 %/jaar (algemene bevolking sterftecijfer 0,8 %/jaar).¹

HCM: klinische aspecten en prognose

Prof. A. Hagège, Hôpital Européen G. Pompidou, Paris, France

Symptomen en klinisch onderzoek zijn weinig specifiek bij patiënten met HCM. Belangrijk is het opsporen van systemische geassocieerde pathologieën zoals het syndroom van Noonan, het syndroom van Fabry of amyloïdose bij mannelijke patiënten boven 65 jaar.

Bij het vermoeden van HCM zijn de volgende onderzoeken absoluut noodzakelijk: rust-ecg, 48 uursholteronderzoek, transthoracale echocardiografie en MRI. Specifieke labo-onderzoeken kunnen vooral geassocieerde pathologieën detecteren zoals ziekte van Fabry, amyloïdose en andere mitochondriale pathologieën.

Cardiopulmonaire inspanningstesten en botscan zijn nuttig bij bepaalde vormen van HCM.

Genetische tests en familiale screening zijn nu basisonderzoeken geworden.

De langetermijnprognose is vandaag de dag sterk verbeterd t.o.v. historische waarden door de actieve therapeutische interventies (ICD, transplantatie en VKF-behandeling). Diagnose van HCM vóór de leeftijd van 50 jaar heeft een negatief effect op de langetermijnoverleving.

VKF komt 4 à 6 maal meer voor bij HCM t.o.v. de normale populatie met verdubbeling van de incidentie van cardiovasculair overlijden en stroke.Mortaliteit en embolische incidenten verhogen met respectievelijk een factor 4 en 8 t.o.v. HCM-patiënten met sinusritme.

Beeldvorming bij hypertrofe cardiomyopathie

Dr. Anavekar, Dept. of Cardiovascular Diseases and Radiology Mayo Clinic, Rochester, Minnesota USA

Dr. N. Anavekar geeft een bijzonder systematisch overzicht van beeldvormingsmogelijkheden bij HCM, vooral wat betreft de anatomie en de functie bij patiënten met HCM. Beeldvorming is ook een zeer belangrijk hulpmiddel voor de diagnose van geassocieerde ischemie en voor de monitoring van de ingestelde behandeling.

Echocardiografie en NMR zijn de belangrijkste diagnostische tools, nucleaire en CT beeldvorming hebben een meer beperkt nut.

Echocardiografische HCM-criteria werden in detail uitgelegd. Bij HCM vertoont ook meer dan 50%van de patiënten abnormale mitralisleaflets en meer dan 25 % abnormale chordae en papillairspieren. SAM is een belangrijke determinerende factor van LVOT-obstructie, met variaties van 10 tot meer dan 30 % SAM-contact van de systole. Ook NMR levert identieke data in verband met het mitralisapparaat en is het beste onderzoek voor de identificatie van myocardfibrose die progressief is en voorkomt in meer dan 2/3 van de patiënten met HCM.

Myocardischemie is zeer frequent in HCM, zelfs bij afwezigheid van epicardiale coronaire pathologie.

Dit geeft aanleiding tot de symptomatologie en progressieve fibrose van HCM (microvasculaire disfunctie). NMR heeft hierin zijn rol via metabole beeldvorming.

Echocardiografie is natuurlijk onmisbaar voor therapiemonitoring van alle medische chirurgische en ASA-behandelingen.

De evolutie van HCM naar een actuele behandelbare genetische ziekte over een periode van 50 jaar. Resultaten van 50 jaar klinisch onderzoek en behandeling

Dr. B.J. Maron, HCM Center, Minneapolis Heart Institute Foundation, Minneapolis USA

In zijn tweede uiteenzetting legde dr. Maron opnieuw de nadruk op het belang van de risicostratificatie. ICD-implantatie is absoluut noodzakelijk voor een subgroep van HCM-patiënten als secundaire en primaire preventie. Er is een directe correlatie tussen SCD en linkerventrikelwanddikte. Er zijn ook subgroepen met hoger SCD-risico: bv. patiënten met LV-apexaneurysma, uitgesproken HOCM, geassocieerde coronaire ziekte en LGE > 15 % van de LV-massa.

Door de moderne klinische behandelingen is de jaarlijkse mortaliteit van HCMpatiënten gedaald naar 0,5 %/jaar, dus lager dan die van de algemene bevolking.

Genetische/moleculaire testing heeft op dit ogenblik geen enkel klinisch therapeutisch voordeel aangetoond.

HCM: Aritmieën en plotse dood

Prof. P. Brugada, Heart Rhythm Center, UZ Brussel, Belgium

De focus van de uiteenzetting van prof. Brugada ging vooral naar de mechanismen van plotse dood bij HCM: is er voldoende bloedtoevoer? Is er obstructie of tekort aan bloedflow? Welk type van ritmestoornis ligt aan de basis van SCD? Er wordt gewezen op het gebruik van amylnitraat als diagnostische test in de diagnose van HCM.

Het belang van (dynamische) myocardischemie werd nooit ernstig bestudeerd als mogelijk verantwoorde factor voor SCD in HCM (sawfish phenomenon).

Septale alcoholablatie is volgens prof. Brugada een behandeling met te hoge late mortaliteit (2,4 %/jaar) in vergelijking met de mortaliteit van de algemene bevolking (0,8 %/jaar) en dus weinig geschikt als behandeling voor HCM.

ICD-implantatie in HCM kan nog altijd niet steunen op adequate risicostratificatie. Is bijvoorbeeld een shock op snelle VKF in HCM een 'inappropriate shock'? Er blijven dus nog zeer veel onbeantwoorde vragen!

Chirurgische behandeling van HOCM: transaortische en transapicale approach

Dr. H. Schaff, Dept. Cardiac Surgery, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA

Dr. Schaff demonstreerde de techniek van uitgebreide septale myectomie. Zijn toegangsweg is via sternotomie met preoperatief meten van de intracardiale drukken. De interventie gebeurt onder normoterme extracorporele circulatie. Via een lage, oblique aortotomie wordt het hypertroof septum benaderd en kan de uitgebreide transaortische myectomie uitgevoerd worden. Externe compressie op het rechterventrikel verbetert de benadering van het septum. Postresectie drukmeting wordt dan uitgevoerd en mag zeker de 10 mmHg niet overstijgen.

De ervaring van de Mayo Clinic berust nu op 2843 patiënten waarvan slechts 1,6 % geassocieerde mitralisklepchirurgie onderging. De meeste patiënten in deze subgroep vertoonden geassocieerd structureel mitraliskleplijden. De operatieve mortaliteit bedraagt 0,3 % en de gemiddelde drukgradiënt daalde van 67 naar 3 mm. De meerderheid van de patiënten (94 %) is postoperatief in functionele NYHA-klasse I of II.

De langetermijnresultaten zijn veel gunstiger t.o.v. patiëntgroepen met niet-obstructieve cardiomyopathie en nietgeopereerde patiënten met obstructieve HCM.²

Ook de incidentie van 'appropriate' ICD-ontladingen na chirurgische myectomie is extreem laag over een 10-jarige follow-up.³

Apicale en midventriculaire HCM kunnen nu ook chirurgisch benaderd worden met zeer bevredigende resultaten in een groep van 80 patiënten.

De techniek vergroot het linkerventrikel en verbetert de diastolische functie met toename van LVEDV, SV en vermindering van LVEDP.

De techniek wordt niet toegepast wanneer er een subaortische obstructie en/of SAM geassocieerd is. Een apicaal aneurysma is aanwezig in 25% met geassocieerde trombus en ventriculaire aritmieën.

Chirurgische behandeling van HOCM: transmitrale approach

Dr. J. Nijs, Dept. Of Cardiac Surgery, UZ Brussel, Belgium

Een meer uitgebreide expositie van het hypertroof septum is mogelijk via een gecombineerde transaortische en transmitrale approach via sternotomie.

Recent is port-access-chirurgie beschikbaar om via eenminimale transthoracale incisie de mitralisklep te benaderen. Via een incisie in de anterior leaflet verkrijgt men een perfect zicht op het volledige septum. Uitgebreide myectomie, zowel septaal als apicaal, kan via deze benadering uitgevoerd worden.

De mitralisleaflet wordt best met een patch gereconstrueerd. Langetermijnresultaten zijn uitstekend.⁴

Klinische resultaten en recente research met septale alcoholablatie

Prof. J. Veselka, Dept. Of Cardiology CV Center, University Hospital Motol, Prague, Czech Republic

Het concept van deze techniek bestaat erin om een kleine hoeveelheid alcohol te injecteren in de eerste, optimale coronaire septale tak. Het hypertrofe septum wordt dan via littekenvorming verminderd in volume. Obstructietekens verdwijnen dan na enige maanden.

Het succes berust op de keuze van de ideale septale perforator en het juiste alcoholvolume. De operator moet een minimum van 50 procedures uitvoeren om optimaal klinisch succes te bereiken. Het inschakelen van een proctor is dan ook primordiaal.

Transiënte volledige derdegraadsblok is aanwezig bij 37 %, uiteindelijk zal 12 % van de patiënten een permanente PMimplantatie nodig hebben.

In de groep van 820 patiënten (Europese multicenterstudie) bedroeg de vroege mortaliteit 0,3 %.⁵

Langetermijnmortaliteit correleert rechtstreeks met residuele LVOTO gradiënt > 30 mm en hogere leeftijd en septumdikte vóór de ASA-procedure.

Prof. Veselka besloot dat ASA nu een veilige en efficiënte behandeling is voor sterk symptomatische HOCMpatiënten. Residuele obstructie beïnvloedt de functionele status en overleving op lange termijn. Herhaling van ASA is een waardevolle behandeling. Een zeer ervaren ASA-centrumgroep is een garantie voor optimale resultaten die vergelijkbaar zijn met chirurgische myectomie.

Sarcomeer cardiomyopathie: zijn er daadwerkelijke behandelingsmodaliteiten?

Prof. J. van der Velden, Dept. Of Physiolology VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands

Het directe sarcomeerdefect lijdt tot energiedeficiëntie, terwijl het indirecte defect hoge ADP-waarden veroorzaakt. Beide veranderen een HCM-carrier met diastolische disfunctie in de vroege fase naar een patiënt met manifeste HCM.

In 70 % van de gevallen zijn mutaties van 2 genen verantwoordelijk: de cardiale myosinebindende proteïne C en de zware keten van myosine.

Maar is deze sarcomeermutatie de oorzaak van inefficiënte sarcomeercontractiliteit? Uit het experimentele werk kunnen de onderzoekers besluiten dat diastolische disfunctie veroorzaakt wordt door een gen- en dosagespecifieke toename in sarcomeertrekkracht en dat gestegen ADP-concentratie in associatie met geïoniseerd calciumventriculaire compliance inhibeert.

Bijkomende ziektemarkers zijn echter noodzakelijk om de patiënten te selecteren voor metabole therapie in HCM.⁶

Conclusie

Dr. B.J. Maron, HCM Center, Minneapolis Heart Institute Foundation, Minneapolis USA

Dr. B.J. Maron uitte zijn grote tevredenheid over het feit dat er via het symposium een duidelijke boodschap was gebracht in verband met de klinische, diagnostische en therapeutische aspecten van HCM. Hoewel er een duidelijk therapeutisch algoritme beschikbaar is, blijven er nog vele niet ingevulde aspecten over.

Meer specifieke risicostratificatie voor ICD-implantatie (daling van implantatiefrequentie), verbetering van tailored medische behandeling en hartfalenbehandeling en een meer gedetailleerde classificatie van pathogene sarcomeermutaties kunnen de huidige therapeutische aanpak nog positief beïnvloeden.

Referenties

1. Maron, B.J., Rowin, E.J., Casey, S.A., Maron, M.S. How Hypertrophic Cardiomyopathy Became a Contemporary Treatable Genetic Disease With Low Mortality: Shaped by 50 Years of Clinical Research and Practice. JAMA Cardiology, 2016, DOI: 10.1001/jamacardio. 2015.0354.
2. Ommen, S.R., Maron, B.J., Olivotto, I., Maron, M.S., Cecchi, F., Betocchi, S. et al. Long-TermEffects of Surgical Septal Myectomy on Survival in Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 2005, 46 (3), 470-476.
3. McLeod, C.J., Ommen, S.R., Ackerman, M.J.,Weivoda, P.L., Shen, W.K., Dearani, J.A., et al. Surgical septal myectomy decreases the risk for appropriate implantable cardioverter defibrillator discharge in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J, 2007, 28 (21), 2583-2588.
4. Vriesendorp, P.A., Schinkel, A.F.L., Soliman, O.I.I., Kofflard, M.J.M., de Jong, P.L., van Herwerden, L.A. et al. Long-Term Benefit of Myectomy and Anterior Mitral Leaflet Extension in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. Am J Cardiol, 2015, 115 (5), 670-675.
5. Veselka, J., Jensen,M.K., Liebregts, M., Januska, J., Krejci, J., Bartel, T. et al. Long-termclinical outcome after alcohol septal ablation for obstructive hypertrophic cardiomyopathy: results from the Euro-ASA registry. Eur Heart J, 2016, pii:ehv 693.
6. Tardiff, J.C., Carrier, L., Bers, D.M., Poggesi, C., Ferrantini, C., Coppini, R. et al. Targets for therapy in sarcomeric cardiomyopathies. Cardiovasc Res, 2015, 105, 457-470.