Tijdens het satellietsymposium van Amgen werd dieper ingegaan op hypercholesterolemie en de nieuwe behandelingsmogelijkheden ervan.

Prof. E. Rietzschel (UZ Gent) focuste als eerste spreker in op het 'LDL-cholesterolprincipe', met name 'the lower the better'.

Hij stelde bij wijze van inleiding dat er gezien de grote hoeveelheid epidemiologische bewijzen, geen sprake meer kan zijn van een hypothese,maar wel van een vaststaand principe: lagere non-HDL-Cwaarden gaan gepaard met lagere hazard ratio's voor CV-lijden.^{1, 2} Een meer intensieve verlaging van het LDL-cholesterol via statinebehandeling leidt tot een verdere daling van het CV-risico, zoals werd aangetoond in de Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration:³ een LDL-C-daling van 40 mg/dl leidde tot een CVD-daling van 21 %; hogere dosissen van statines leidden tot CV-reductie vs. lagere dosissen. De meta-analyse toonde aan dat de intensievere LDLC-reductie goed verdragen werd, zowel wat betreft vasculaire, als niet-vasculaire complicaties en overlijden.

Kanttekening hierbij is een verband tussen statinebehandeling en new-onset diabetes: een recente studie toonde 1 nieuwe diabetesdiagnose per 5,5-reductie van MI of CVA.⁴

Deze gunstige effecten zijn niet exclusief verbonden aan statines, want ook met ezetimibe, dat de activiteit van het Niemann Pick C1-like I-proteïne (NPCILI) inhibeert, werd een daling van het aantal CV-eindpunten gezien. De IMPROVE-IT-studie (18144 patiënten, minimum follow-up 2,5 jaar) toonde een hogere LDL-C-daling met ezetimibe 10 mg + simvastatine 40 mg vs. simvastatine 40 mg, die gepaard ging met een significante daling van de CV-eindpunten (22,2 % onder simvastatine vs. 20,4 % onder ezetimibe-simvastatine, p = 0,003) (figuur 1). Er was geen toename van bijwerkingen.

In 2006 verscheen een artikel van Cohen & Hobbs, waarin het verband tussen PCSK9-variaties, laag LDL en bescherming tegen coronair ischemisch hartlijden werd beschreven5 (figuur 2). Personen zonder PCSK9^46L-allel vertonen een lagere LDL-C, waarbij het aantal CVD 47% lager ligt. Ook een natuurlijk voorkomende mutatie die de werking van het NPCILI verstoord, geeft een daling van het LDL-C en een verminderd CVrisico. Dat de farmaceutische industrie deze natuurlijke voorbeelden gebruikt om nieuwe behandelingsstrategieën uit te bouwen, is dus eerder vanzelfsprekend.

Prof. E. Rietzschel behandelde ook de vraag of een menselijk lichaam een minimale hoeveelheid LDL-C nodig heeft. Noch de IMPROVE-IT, noch een subanalyse van de JUPITER-studie toonde negatieve gevolgen van een meer uitgesproken LDL-C-daling. Verder zijn er meerdere gevallen van personen met een zeer laag LDL-C (zonder meetbaar PCSK9) gekend, die hiervan blijkbaar geen negatief effect ondervinden. En ook in de OSLER-studie (evaluatie van het LDL-C en 1 jaarsevolutie van CV-outcome onder PCSK9-inhibitie met evolocumab) werden voorlopig geen toegenomen negatieve effecten genoteerd. Prof. Rietzschl besloot dan ook dat, gebaseerd op de huidige epidemiologische, genetische en interventionele data, geen minimumwaarde voor LDL-C geïdentificeerd kan worden.

In een tweede presentatie behandelde prof. Olivier Descamps (UCL) de familiale hypercholesterolemie. Personen die hieraan lijden, hebben door een mutatie in het gen dat voor de LDL-C-receptor codeert een 50 % lagere clearance van het LDL-cholesterol, waardoor uitwendige kenmerken zoals xanthomen op pezen en de corneale arcus ontstaan, naast vroege atherosclerosis. De meest voorkomende vorm is de heterozygote vorm, maar in een zeldzaam aantal gevallen (1/1000000) is er sprake van een homozygote vorm. Deze personen hebben een zeer hoog LDL-C-gehalte (> 500 mg/dl), waarbij er vanaf jonge leeftijd CV-problemen ontstaan.

De heterozygote familiale hypercholesterolemie (HeFH) is momenteel nog ondergediagnosticeerd, hoewel de pathofysiologie intussen goed gekend is. Dit vanwege 3 misvattingen, die prof. Descamps zeer duidelijk behandelde en weerlegde:

• 'Familiale hypercholesterolemie is een zeldzaam voorkomende aandoening.' Dit is niet het geval: de prevalentie van HeFH bedraagt 1/250-1/400; dit betekent dat in België ongeveer 25 000 personen HeFH hebben. Het is dus de meest voorkomende ernstige genetische aandoening.⁶
• 'Een vroege diagnose is niet nodig.' 50 % van de mannen met FH en 30 % van de vrouwen met FH hebben op 60-jarige leeftijd een vroegtijdige CV-aandoening - een vroege diagnose en een intensieve behandeling zijn dus absoluut geïndiceerd, ook bij kinderen (lage dosis statine, vanaf 8-jarige leeftijd, streefwaarde < 135 mg/dl) (figuur 3 en 4). Ondanks de klassieke statine en ezetimibe-behandeling bereikt een aanzienlijk aantal van de patiënten onvoldoende controle van het LDL-C-gehalte. Behandeling via PCSK9-inhibitie biedt hier uiteraard mogelijkheden. Prof. Descamps lichtte zijn eigen, hoopgevende ervaringen uit het Hôpital de Jolimont toe.

• 'Het betreft een complexe genetische diagnose.' FH is een genetische aandoening, maar een klinische diagnose is mogelijk. Hiervoor kunnen de Dutch Lipid Clinic Diagnostic Criteria gebruikt worden (figuur 5). Er moet aan een FH gedacht worden bij patiënten met een LDL > 155 mg/dl, met een persoonlijke VG van vroege CVD, of een familiale VG van vroege CVD of verhoogde cholesterolwaarden. Vervolgens is screening van verwanten volgens een cascadeaanpak geïndiceerd. Eerstegraadsverwanten met een LDL-C > 180 mg/dl en tweedegraadsverwanten met een LDL-C > 200 mg/dl moeten op hun beurt nagekeken worden. Kinderen van ouders met FH moeten nagekeken worden bij een LDL-C > 135 mg/dl. Kinderen met een LDL-C > 190 mg/dl moeten (ook zonder ouders met hoge LDL-C-waarden) verder nagekeken en zo nodig behandeld worden.

Ten slotte lichtte prof. Descamps het KOALA-LOU-project toe. Op basis van de cascadescreening met genetische testing werd een maximale identificatie van personen met FH in de regio van La Louvière nagestreefd. Het project slaagde erin om 207 nieuwe gevallen te diagnosticeren (uitgaande van 69 patiënten). Van deze 207 nieuwe personen, was er 56 % die niet wist dat de cholesterolwaardes te hoog waren.

In een derde presentatie behandelde prof. E. Stroes (Amsterdam) de optimale behandeling van hypercholesterolemie bij patiënten met hoog risico.

Gezien het belang van een maximale LDL-C-reductie werden aanvullende of vervangende behandelingsmogelijkheden naast statines en ezetimibe uitgewerkt. Vermits PCSK9 door binding aan de LDL-receptoren verantwoordelijk is voor afbraak van deze LDL-receptoren (waardoorminder LDL-C-opname in de levercellen), kan inhibitie van dit PCSK9 zorgen voor een lager LDL-C-gehalte in het bloed.

Evolocumab en alirocumab zijn de eerste twee PCSK9-inhibitoren die goedgekeurd zijn door de FDA (US) en door EMA (EU).

Deze inhibitie kan nuttig in drie groepen van patiënten: patiënten met een statineintolerantie, patiënten met HeFH en patiënten met HoFH. In de GAUSS-2-en GAUSS-3-studies (statine-intolerantie), de ODYSSEY FH- I en FH II- en de RUTHERFORD-2-studies (HeHF) en de TESLA part B-studie (HoFH) werd het nut van PCSK9-inhibitie onderzocht in deze populaties. Telkens werd onder meer een belangrijke daling van het LDL-C vastgesteld met een zeer gunstig tolerantiebilan.

Ten slotte lichtte prof. Stroes enkele trials die momenteel nog lopende zijn, toe: FOURIER (evolocumab), ODYSSEY OUTCOME (alirocumab) en SPIRE-1 en -2 (bococizumab). Het werd duidelijk dat deze nieuwe behandelingsmogelijkheden zeer veelbelovend zijn en dat het uitkijken is naar de resultaten van de langetermijnoutcomestudies.

Referenties